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药物与受体药理机制

来源:yxszp.com  时间:2010-01-29 00:52:36点击:
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  受体(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分,能识别周围环境中某种微量化学物质,首先与之结合,并通过中介的信息转导与放大系统,触发随后的生理反应或药理效应。自从Langley 提出受体学说100年后,受体已被证实为客观存在的实体,类型繁多,作用机制多已被阐明,现在受体已不再是一个空泛笼统的概念。受体分子在细胞中含量极微,1mg 组织一般只含10fmol左右。能与受体特异性结合的物质称为配体(ligand)。受体仅是一个“感觉器”,对相应配体有极高的识别能力。受体-配体是生命活动中的一种偶合,受体都有其内源性配体,如神经递质、激素、自身活性物(autocoid)等。能激活受体的配体称为激动药(agonist),能阻断其活性的配体称为拮抗药(antagonist)。根据受体与配体结合的高度特异性,受体被分为若干亚型,如肾上腺素受体又分为α1、α2、β1和β2等亚型,其分布及功能都有区别。受体与配体有高度亲和力,多数配体在1pmol~1nmol/L的浓度时即可引起细胞的药理效应。反应之所以如此灵敏主要是靠后续的信息转导系统,如细胞内第二信使(second messenger)的放大、分化及整合功能。酶、载体、离子通道及核酸也可与药物直接作用,但这些物质本身具有效应力,故严格地说不应被认为是受体。某些细胞蛋白组分可与配体结合,但没有触发效应的能力,称为结合体(acceptor)。

  一、受体动力学

  受体动力学一般用放射性同位素标记的配体(L)与受体(R)做结合试验研究。取一定量组织,磨成细胞匀浆,分组加入不同浓度的放射性同位素标记的配体(药物),温孵待反应达平衡后,迅速过滤或离心分出细胞,用缓冲液洗去尚未结合的放射性配体,测定标本的放射强度,这是药物与细胞结合的总量,此后用过量冷配体(未用同位素标记的配体)洗脱特异性与受体结合的放射性配体再测放射强度,这是药物非特性结合量。将总结合量减去非特性结合量就可以获得L-R结合(B)曲线。如果L只与单一R可逆性结合,以B为纵座标,[L]为横座标,L-R结合曲线为直方双曲线(图2-5)。如将横座标改用log[L]([]表示摩尔浓度)则呈典型的S形量效曲线。医学全在线

  按质量作用定律

(E代表效应)

  反应达到平衡时

(KD是解离常数)

  因为[RT]=[R]+[LR](RT为受体总量),代入上式并经推导得

  由于只有LR才发挥效应,故效应的相对强弱与LR相对结合量成比例,即

按此公式以E为纵座标,log[L]为横座标作图,结果与实验数据图形完全一致。

  当[L]=0时,效应为0, 

  当[L]>>KD时,[LR]/[RT]=100%,达最大效能,即[LR]max=[RT]。

  当[LR]/[RT]=50%时,即EC50时,KD=[L]。

  KD表示L与R的亲和力(affinity),单位为摩尔。各药(L)与R亲和力不同,KD越大时亲和力越小,二者成反比。令pD2=-logKD则其值不必用摩尔单位、数值变小且与亲和力成正比,在半对数座标上也较易理解,故pD2较为常用。

  药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力,还要有内在活性(intrinsic activity),后者用α表示,0≤α≤100%。故上述公式应加入这一参数:E/Emax=α[LR]/[RT]。两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱,当内在活性相等时则取决于亲和力大小(图2-6)。

  将上述受体动力学基本公式([LR]/[RT]=[L]/KD+[L])加以推导改变可将S形量效曲线改变为直线关系,使计算方便很多也准确很多:

  1.双倒数图 将上述基本公式两侧取倒数后加以推导得1/[LR]=KD/[L][RT]+1/[RT]。以1/[LR]为纵座标、1/[L]为横座标作图得直线(图2-7),斜率为KD[RT],即KD/Emax,与纵座标交点为1/[RT],即1/Emax,与横座标交点为-1/KD

  2.Scatchard图 推导得公式[LR]/[L]=[RT]/KD-[LR]/KD以[LR]/[L],为纵座标,[LR]为横座标作图也呈直线(图2-8),斜率为-1/[KD],与纵座标交点为[RT]/KD,与横座标交点为[RT]。

  这些直线关系图解在受体研究中有重要用途,也可加深对受体动力学的理解

图2-6  药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响
A图 a,b,c三药与受体的亲和力(pD2)相等,但内在活性(Emax)不等
B图 a,b,c 三药与受体的亲和力(pD2)不等,但内在活性(Emax)相等

图2-7 受体结合量效关系的双倒数作图

图2-8 受体结合量效关系的Scatchard作图

  一些活性高的药物与相应受体结合的量效曲线 (B-log[L]曲线)并不一定与结合后产生效应的量效曲线(E-log[L]曲线)相重合。因为这类药物只需与一部分受体结合就能发挥最大效应(Emax),剩余下未结合的受体为储备受体(spare receptor)。这对理解拮抗药作用机制有重要意义,因为这类拮抗药必须在完全占领储备受体后才能发挥其拮抗效应。

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